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2017/12/11.
概述

威尔森氏症是一种与铜代谢异常相关的遗传性疾病,这种代谢异常导致铜在体内过多蓄积,主要蓄积在肝脏与脑组织中。铜是一种通过饮食吸收到体内的人体必需矿物质。铜与体内结合发挥着重要的生物学作用,如铁代谢的调控、结缔组织的形成、细胞水平能量的产生、黑色素的产生以及维持神经系统与脑功能的正常等。铜在肠道内被吸收,在血液中与转运蛋白结合并被运送至肝脏,然后被储存或被利用。过多的铜在肝脏随胆汁排泄至肠道,并随粪便排出体内。一般血液中95%的铜以血浆铜蓝蛋白的形式存在。铜蓝蛋白在肝脏中合成,是一种在体内铁代谢过程中发挥重要作用酶。

威尔森氏症是一种常染色体隐性遗传性疾病,携带有两个拷贝的异常基因,其中每个拷贝分别来自父母的一方。只携带一个拷贝异常基因的人被称为携带者,携带者能将突变的基因传递给子女,但携带者无任何临床症状。威尔森氏症的基因突变位于ATP7B基因上。ATP7B基因负责调控铜与血浆铜蓝蛋白结合以及铜被排泄入胆汁,同时将过多的铜排出体内。威尔森氏症同时出现两个拷贝基因的突变,导致过多的铜在肝脏中蓄积,同时血液中铜蓝蛋白的含量减少。体内过多的铜会产生毒性作用,导致肝脏细胞和组织的损伤。过多的铜可随血流在其它器官如脑和肾脏中蓄积。血液中游离的铜浓度升高引起细胞的氧化破坏。威尔森氏症的患者会出现与肝脏功能紊乱和/或神经系统损伤有关的临床症状体征。疾病的严重程度部分与基因的突变程度有关。

在美国,大约30000人中就有1个威尔森氏症患者,估计90人中有1个是携带者。目前,ATP7B基因上已知的约40个正常变异体,有400多个不同的突变与威尔森氏症有关。只有少数一些突变较常见,然而在世界范围内随种族的不同,这些突变发生的频度也不同。

病变累及肝脏的威尔森氏症患者一般在童年早期就会出现症状,而发生脑组织损伤的威尔森氏症患者在十多岁或二十岁出头会出现神经和精神症状,两者发病的年龄分布范围在3到50多岁。

铜在肝脏中蓄积能导致急性、慢性以及进展性肝炎肝硬化,症状与体征如下:

脑组织损伤的威尔森氏症患者的症状、体征包括:

  • 肌张力异常
  • 面部肌肉僵硬
  • 震颤
  • 异常眼球运动
  • 步态改变
  • 行走、说话以及吞咽困难

威尔森氏症患者也可发生行为改变,如忧郁、烦躁、易怒、强迫行为、具有攻击性以及注意力不集中等。

造成肝脏损伤的威尔森氏症患者中约50%的人以及有脑组织损伤的威尔森氏症患者中90%的人由于铜的沉积在角膜附近会形成Kayser-Fleischer环,通过眼部检查能观察到Kayser-Fleischer环的存在。有些病人还会出现贫血症状。威尔森氏症患者未经治疗,病情会快速进展,最终导致死亡。早期发现并早期治疗,多数患者能正常生存。经治疗后,威尔森氏症患者肝脏和神经系统的损伤会得到改善,但已造成的损伤常会持久存在。.

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威尔森氏症相关
  • 试验

    检查的目的是对威尔森氏症患者做出诊断、评估疾病的严重程度、进行病人与携带者间的鉴别、排除其它能引起肝脏和神经系统功能障碍的疾病以及监测威尔森氏症患者的治疗效果。另外,也可以进行患者家族成员是尚未表现临床症状的威尔森氏症患者还是携带者的检测,有时也进行出生前评估的检查。

    实验室检查
    生物化学检测 – 在样本采集过程中必须防止外源性铜的污染。必要时可进行异常结果的重复测定。携带者的测定结果可能会与尚未表现临床症状的威尔森氏症患者的结果部分一致。其它一些疾病也可引起体内过多的铜蓄积和血循环中铜浓度增加。急性威尔森氏症与其它原因引起的肝炎有时鉴别比较困难。生物化学检测包括:

    • 血浆铜蓝蛋白 – 用于威尔森氏症的辅助诊断。通常威尔森氏症患者血浆铜蓝蛋白会减低,但在出现神经系统症状的威尔森氏症患者中,有5%的人血浆铜蓝蛋白水平正常,而在有肝脏疾病症状的患者中,血浆铜蓝蛋白水平正常的患者达到40%。
    • 血清总铜测定 – 可用于威尔森氏症的辅助诊断,通常威尔森氏症患者血清总铜测定会减低。
    • 血清游离铜测定(非血浆铜蓝蛋白结合型) – 用于威尔森氏症疾病的诊断和监测,通常会增加。
    • 24小时尿铜测定– 用于威尔森氏症疾病的诊断和监测,通常会增加。
    • 肝组织铜检测– 肝脏活检用于威尔森氏症的辅助诊断,在肝脏中铜的沉积也可能不呈均匀分布。

    分子遗传学检测 – 分子遗传学检测只能在少数特殊的参考实验室或研究机构的实验室中完成。分子遗传学试验能够进行威尔森氏症疾病的诊断,鉴别基因的突变并识别携带者。分子遗传学检测可以根据已有的基因突变对疾病严重程度做出预测。但对于某一特定的个体,分子遗传学检测并不能确定疾病的严重性、并发症与受累及的器官。疾病的严重程度可能会在具有同样突变基因的家族成员之间发生显著的差别。

    • ATP7B基因

    -在某一地区或某一种族人群中,要普遍进行ATP7B基因突变谱的调查。
    -如果威尔森氏症疾病患者的突变基因被确定,然后要对该患者家族成员进行这些特定突变基因的检测。
    -对完整基因进行基因测序分析,可以发现突变基因。这通常是最彻底的检测方法。

    • 连锁分析– 通过患者、患者父母以及兄弟姊妹的血样比较分析,得到ATP7B基因上的信息。

    其它评估器官功能与血细胞状态的检测包括:

    非实验室检查

    • 眼部检查– 裂隙灯用于角膜Kayser-Fleische环的检查
    • 临床体格检查及患者个人史和家族史调查
    • 磁共振成像扫描(MRI)
    • 计算机断层扫描(CT)/24/07.
  • 治疗

      目前,仍然不能对威尔森氏症疾病进行有效的预防,也不能使患者痊愈,但对威尔森氏症疾病的治疗已经取得了很大的进展。患者所表现出的症状、并发症以及对治疗的反应存在显著的个体差异,即便是在具有同样突变基因的患者家族成员之间也表现出不同程度的个体差异。

      对于有临床症状的威尔森氏症患者,治疗目的在于降低过多的铜在体内的蓄积、防止病情复发、保护肝脏、神经系统和肾脏功能,并且最大程度地减少疾病以及治疗药物引起的并发症。

      对于无临床症状的确诊患者,如威尔森氏症患者的同胞,通常要减少体内过多的铜,防止铜在体内蓄积。对于携带者,应接受遗传学咨询,通常不用采取任何治疗措施。

      威尔森氏症患者必须低铜饮食。多数患者首先要采用D-penicillamine或trientine螯合剂进行药物治疗,两种螯合剂可以任选其一。这些药物能够促进体内铜随尿液排出,减少铜在体内蓄积。但药物治疗会引起副作用,如患者白细胞与血小板的减少、恶心呕吐、发热以及皮肤的损伤等。因此,必须严密监控药物副作用的发生,给予及时地处理。一部分患者必须长期应用这些药物进行治疗,而另一部分患者一旦体内铜含量被控制在正常范围内,可以用锌剂进行替代治疗。高剂量的锌能抑制铜的吸收。

      患者终生要进行严格的饮食限制和药物治疗。治疗策略会根据情况作调整,但不应中断治疗。威尔森氏症患者不经治疗,最终会死亡。器官功能的损伤通常是不可逆的。一些重度疾病的患者,可能还要进行肝脏的移植。

      在威尔森氏症患者治疗中,建议使用抗氧化剂,如维生素E,来辅助预防肝脏和其它组织的损伤。